Unis pour la sécurité – Stratégies de sélection des excipients pour atténuer les risques liés aux nitrosamines

Équilibre entre innovation et sécurité dans l'industrie pharmaceutique 

L'industrie pharmaceutique se trouve à la croisée des chemins entre la science et l'innovation, qui mènent au succès thérapeutique et commercial, et la sécurité des patients.

Les questions liées aux PFAS, aux microparticules/microplastiques, à l'utilisation des colorants synthétiques et du TiO₂, à la falsification de l'EG et du DEC, à la sécurité de la chaîne d'approvisionnement et aux pénuries de médicaments continuent de retenir l'attention des régulateurs du monde entier. Parmi les problèmes qui touchent les fabricants de produits médicaux, les impuretés nitrosamines présentes dans les produits médicaux occupent une place particulière et font l'objet d'une attention particulière de la part des fabricants de produits médicaux et des autorités réglementaires en raison du risque inhérent qu'elles représentent pour la santé et la sécurité des patients. Depuis leur découverte dans plusieurs médicaments largement utilisés en 2018, les agences réglementaires du monde entier ont intensifié leurs contrôles, ce qui a conduit à des centaines de rappels de produits et à une réévaluation des pratiques de formulation. Le premier article de la série IMCD explore l'impact de la contamination par les nitrosamines sur la sécurité des médicaments, les API concernés et le rôle essentiel des excipients à faible teneur en nitrosamines dans l'atténuation des risques.

L'émergence des préoccupations liées aux nitrosamines 

Des nitrosamines telles que la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et la N-nitrosodiéthylamine (NDEA) ont été détectées dans de nombreux médicaments, ce qui a entraîné le rappel de plus de 1 800 lots de médicaments aux États-Unis depuis 2018 seulement (figure 1). Ces rappels ont non seulement perturbé les chaînes d'approvisionnement, mais ont également entraîné des litiges et porté atteinte à la réputation des fabricants. Si l'attention s'est principalement portée sur les comprimés oraux, d'autres formes d'administration, telles que les formes topiques, transdermiques et parentérales, présentent également des risques.

(Source: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200484)

API soupçonnées de former des nitrosamines

Compte tenu des voies identifiées et des composés nitrosamines connus qui peuvent se former, il n'est pas surprenant que quelque 220 API ou plus soient soupçonnées de présenter un risque potentiel de nitrosamines (tableau 1) lorsqu'elles sont exposées à un agent nitrosant tel que ceux énumérés ci-dessus.

En général, les API à risque sont ceux qui contiennent une amine secondaire ou tertiaire ou un amide, et qui présentent un risque si l'amide s'hydrolyse, formant une amine secondaire. Les peroxydes peuvent contribuer à la formation de nitrosamines, directement et indirectement. Les peroxydes peuvent favoriser la dégradation des API avec la libération d'amines secondaires, qui présentent un risque. C'est le cas de certains groupes amides qui conduisent à une amine secondaire par hydrolyse des peroxydes.

API identifiés comme pouvant former des nitrosamines



Réponse réglementaire et limites acceptables

La FDA et l'EMA ont toutes deux établi des limites d'apport acceptable (AI) pour les nitrosamines en fonction de leur potentiel cancérigène. Les directives 2024 de la FDA décrivent les classifications structurelles des impuretés nitrosamines et imposent des évaluations des risques, des tests de confirmation et des stratégies de reformulation si nécessaire. De même, l'avis de l'EMA au titre de l'article 5, paragraphe 3, exige des titulaires d'autorisations de mise sur le marché qu'ils procèdent à un examen en trois étapes : évaluation des risques, tests de confirmation et mise à jour des autorisations de mise sur le marché (plus de détails dans la deuxième partie de cette série).

Causes profondes de la formation de nitrosamines

Les nitrosamines peuvent se former à différentes étapes de la production de médicaments en raison :

• des réactions chimiques entre les agents nitrosants (par exemple, l'acide nitreux) et les amines secondaires/tertiaires.
• des excipients standard (non testés pour leur faible teneur en nitrosamines).
• des facteurs environnementaux tels que la chaleur, l'humidité et le pH.

Ces complexités font de la réduction des nitrosamines un défi multiforme qui nécessite des stratégies de formulation robustes.

Qualité et compatibilité des excipients : un impératif stratégique

Les excipients, souvent négligés, jouent un rôle essentiel dans la formation des nitrosamines. Les nitrites présents dans les excipients peuvent agir comme précurseurs des nitrosamines. Il est donc essentiel de sélectionner des excipients à faible teneur en nitrosamines. Les fabricants doivent s'assurer que les excipients proviennent de fournisseurs qui maintiennent de faibles niveaux de nitrites et mettent en œuvre des stratégies de contrôle pour garantir la cohérence. La reformulation des produits avec des excipients à faible teneur en nitrosamines ou leur utilisation dès le départ dans le cas d'un API potentiel devient une obligation réglementaire. Il est essentiel de travailler avec un partenaire fiable pour assurer un contrôle qualité rigoureux tout au long de la chaîne d'approvisionnement.

Les rappels généralisés dus à la contamination par les nitrosamines soulignent le besoin urgent de stratégies de formulation proactives. Les organismes de réglementation ont défini des attentes claires, et l'industrie pharmaceutique doit y répondre. L'intégration d'excipients à faible teneur en nitrosamines n'est pas seulement une mesure de conformité, c'est un impératif stratégique pour protéger la santé des patients, garantir l'approbation réglementaire, éviter les rejets et préserver l'intégrité de la marque.

IMCD collabore avec plusieurs fabricants de premier plan pour proposer des excipients testés pour leur faible teneur en nitrosamines et en nitrites, aidant ainsi les entreprises pharmaceutiques à répondre aux exigences réglementaires strictes. Faites-nous part de vos défis en matière de formulation : nous élaborerons la solution d'excipient parfaite pour vous.